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Gute Immunabwehr birgt Risiko für MS

Etwa die Hälfte der an Multipler Sklerose erkrankten Menschen tragen die Genvariation HLA-DR15 in sich. Eine Studie unter Leitung der Universität Zürich hat geklärt, wie diese erbliche Veranlagung im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Entwicklung der Autoimmunkrankheit beiträgt. Ausschlaggebend dafür ist die Bildung eines Repertoires von Immunzellen, die zwar effektiv Krankheitserreger wie das Epstein-Barr-Virus abwehren, gleichzeitig aber auch das Hirngewebe angreifen.

Weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen, meist junge Erwachsene, von Multipler Sklerose betroffen. Die Ursache der Krankheit ist ein komplexes Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen wie Rauchen oder Infektionen.

Genvariation und Viren als Risikofaktoren

Seit fast fünfzig Jahren ist bekannt, dass eine Genvariation namens HLA-DR15 stark mit Multipler Sklerose (MS) assoziiert ist; sie ist für bis zu 60% des genetischen Risikos verantwortlich. Wenn sich die Träger dieses häufigen Gens – etwa ein Viertel der gesunden Bevölkerung sind HLA-DR15-positiv – zusätzlich mit dem Epstein-Barr-Virus infizieren und eine symptomatische Infektion, das sogenannte Pfeiffer’sche Drüsenfieber, durchmachen, steigt das Risiko für MS noch einmal um das 15-fache.

Eine interdisziplinäre, internationale Studie unter der Leitung von Prof. Dr. med. Roland Martin, Leiter der Abteilung Neuorimmunologie und MS-Forschung am Universitätsspital Zürich zeigt nun, dass die Immunzellen von Menschen mit HLA-DR15 bestimmte Mikroben wie das Epstein-Barr-Virus sehr effektiv erkennen – doch dass diese Fitness auch eine unerwünschte Immunreaktion gegen das Hirngewebe mit sich bringen kann.

Die Genprodukte von HLA-DR15 steuern die Ausbildung des erworbenen Immunrepertoires, das es ermöglicht, Krankheitserreger wiederzuerkennen und zu bekämpfen: Die HLA-DR15-Moleküle sitzen unter anderem an der Oberfläche von Leukozyten, wo sie Eiweiss-Bruchstücke von Bakterien, Viren und Körperzellen einfangen und den T-Lymphozyten des Immunsystems präsentieren.

Präsentierte Bruchstücke identifizieren

Die Forschenden untersuchten nun erstmals, welche Bruchstücke von HLA-DR15 eingefangen und präsentiert werden. Hierzu verwendeten sie zwei neuartige Antikörper, die die beiden bei MS-Patienten vorkommenden Varianten von HLA-DR15 sehr spezifisch erkennen. Es stellte sich heraus, dass die HLA-DR15-Moleküle im Thymus Bruchstücke von sich selbst präsentieren, was vorher nicht bekannt war.

Die so auf die Erkennung von HLA-DR15 trainierten T-Lymphozyten wandern daraufhin in das Blut. Dort lernen sie zusätzlich, Bruchstücke des Epstein-Barr-Virus erkennen, wenn der Träger sich hiermit infiziert. Im Gegensatz zu den HLA-DR15-Bruchstücken wirken die Bruchstücke des Virus sehr viel stärker aktivierend.

Dies führt dazu, dass die T-Lymphozyten nicht nur virusinfizierte Zellen in Schach halten, sondern auch in das Gehirn einwandern und dort mit körpereigenen Eiweissen, die bei MS eine Autoimmunreaktion auslösen, reagieren können. Mit dem Epstein-Barr-Virus sind nahezu 100% der Betroffenen infiziert und es gilt als grösster Umweltrisikofaktor für MS. Ebenfalls oft fanden die Forschenden eine Reaktion auf Bruchstücke des Darmbakteriums Akkermansia muciniphila, das in MS-Patienten in abnorm hoher Zahl vorkommt.

Diese Ergebnisse werfen somit erstmals ein Licht darauf, wie die Kombination von genetischer Veranlagung und bestimmten Umweltfaktoren eine Autoimmunerkrankung auslösen kann. Die Untersuchung zeigt Mechanismen auf, die voraussichtlich auch bei einer Reihe anderer Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen, sagen die Autoren. Neben einem besseren Verständnis der Krankheitsgrundlage kann dies auch zur Entwicklung von neuen Therapien führen.

 

Quelle:

Medienmitteilung Universität Zürich, 22.10.2020.

Bibliografie

  1. Jian W, et al.: HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis. Cell 2020; S0092-8674(20)31251-4.

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