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Globale Krebsgenomstudie als wichtige Basis für die Präzisionsmedizin

Die Präzisionsmedizin basiert auf dem detaillierten genetischen Verständnis der individuellen Krebserkrankung und der Auswahl einer entsprechenden zielgerichteten Therapie. Das Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Konsortium hat nun eine wichtige Basis dafür geschaffen. Durch die Sequenzierung von über 2600 Krebsgenomen von 38 verschiedenen Tumortypen wurde ein einzigartiger Datensatz generiert, der für weiterführende Analysen herangezogen werden kann. Erste Auswertungen zeigen beispielsweise die Häufigkeit von Driver-Mutationen, deren Lokalisierung im Genom und geben Hinweise auf die Evolution von Krebs.

Das autonome und unkontrollierte Wachstum von somatischen Zellklonen charakterisiert die Krebserkrankung. Durch die Veränderung verschiedener Signalwege umgehen Krebszellen dabei die üblichen Regulationsmechanismen des Zellwachstums und schaffen eine Umgebung, welche die Proliferation und Ausbreitung des Klons begünstigen. Zudem entgehen Krebszellen der Überwachung durch das Immunsystem und können sich so auch in anderen Organen ausbreiten. Da die Ursache für diese Prozesse verschiedene zelluläre Abnormalitäten sind, besteht zwischen verschiedenen Krebsarten eine grosse Heterogenität. Seit der ersten kompletten Sequenzierung eines humanen Genoms im Jahr 2001 treibt die Krebsforschung auch die genetische Charakterisierung verschiedener Tumortypen voran.

«Pan-Cancer» Analyse ganzer Genome

Das Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Konsortium hat als internationale Kollaboration über vier Kontinente hinweg mit tausenden beteiligten Wissenschaftlern 38 verschiedene Tumortypen genetisch analysiert. Von 2658 Patienten wurden dazu die kompletten Krebs-Genome und das entsprechende normale Gewebe sequenziert und verglichen, um somatische und Keimbahn-Variationen und deren Konsequenzen in kodierenden (Protein-Kodierung) und nicht-kodierenden (regulatorische Elemente) Regionen des Genoms zu untersuchen. Ausgeklügelte Matching-Verfahren, Algorithmen und rigorose Qualitätskontrollen erlaubten zudem einen Vergleich zwischen Genomen verschiedener Tumortypen.

Suche nach «Driver-Mutationen»

Driver Mutationen verleihen einem Tumor-Klon den entscheidenden Wachstumsvorteil im Vergleich zu normalen Zellen. Eine Schwierigkeit bei der Analyse von individuellen Krebs-Genomen besteht darin, dass nicht alle Punktmutationen auch Driver-Mutationen sind, selbst wenn sie in einem bekannten «Krebs-Gen» auftreten. Mit einem speziell entwickelten Ranking-System, das unter anderem bekannte Driver-Mutationen als Grundlage heranzog, konnten die Wissenschaftler zeigen, dass 91% der analysierten Tumore mindestens eine Driver-Mutation aufwiesen. Der Durchschnitt lag bei 4.6 Driver-Mutationen pro Tumor, allerdings mit grosser Variation zwischen verschiedenen Krebsarten. Auch die Art der Driver-Mutationen war zwischen den Tumortypen unterschiedlich. So waren bei Brust- und Ovarial-Adenokarzinomen Strukturvarianten (SVs) als Driver-Mutationen häufiger als Punktmutationen und im Gegensatz dazu Driver-Punktmutationen bei kolorektalen Adenokarzinomen und B-Zell Lymphomen prävalenter als SVs. Bei 5% (181 Proben) der analysierten Tumore konnten keine Driver-Mutationen gefunden werden. Dies könnte einerseits auf technische Ursachen zurückzuführen (z.B. schlechte Probenqualität, ungenügende Sequenzierung, Versagen des bioinformatischen Algorithmus) oder in der Biologie begründet sein. So ist es denkbar, dass Tumore durch Mutationen in bisher nicht beschriebenen Krebs-assoziierten Genen angetrieben werden. Besonders beim chromophoben Nierenzellkarzinom und bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse war der Anteil an Tumoren ohne identifizierbare Driver-Mutation bemerkenswert. Erstaunlicherweise wurden in diesen Fällen häufig zusätzliche oder fehlende Chromosomen (chromosomale Aneuploidie) beobachtet, was darauf hindeutet, dass auch ohne Driver-Mutation die Chromosomen-Gewinne oder Verluste ausreichen könnten, um gewisse Krebsformen auszulösen.

Erstmals wurden durch das PCAWG Konsortium auch die nicht-kodierenden Regionen analysiert. Driver-Mutationen in Bereichen des Genoms zu finden ist ein anspruchsvolles Unterfangen, da schon die genaue Erkennung von Mutationen schwieriger ist als in der kodierenden Sequenz. Nur 13% der Driver Punktmutationen lagen in der nicht-kodierenden Sequenz. Unter anderem wurde bei 9% der Tumoren eine nicht-kodierende Driver Punktmutation entdeckt, welche den Promotor des Telomerase Gens TERT beeinflusst und zu einer Überexpression des Enzyms Telomerase führt. In normalen somatischen Zellen wird die Anzahl möglicher Zellteilungen durch die abnehmende Länge des Telomers (nicht-kodierende Einzelstrang-DNA am Ende der Chromosomen) begrenzt. Durch die Überexpression der Telomerase in Krebszellen wird die Länge des Telomers trotz Zellteilung erhalten, wodurch eine unbegrenzte Anzahl Zellteilungen möglich wird.

Evolution von Krebs

Zufällige Mutationen und natürliche Selektion charakterisieren die Evolution von Krebs. Krebszellen, die aufgrund einer Mutation eine schnelle Wachstumsrate erreichen, bilden auch die häufigsten Zellklone innerhalb einer Population. Dieser Prozess wird «Clonal-Sweep» genannt und läuft in wiederkehrenden Zyklen im Verlauf des Krebswachstums ab. Um zwischen frühen und späten Mutationen zu unterscheiden, entwickelten die PCAWG-Wissenschaftler das Konzept der «Molekularen Zeit». Sie argumentieren, dass Mutationen, die nur in einem Teil der Tumorzellen auftreten, eher spät in der Krebs-Evolution auftreten. So konnten sie unter anderem zeigen, dass sich bei mindestens 40% der Tumore die Mutations-Signaturen mit der Zeit verändern. Dabei nehmen die Frequenz und der Schweregrad von DNA-Reparatur-Defekten zu und der Einfluss von äusseren Faktoren wird reduziert. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass Driver-Mutationen bereits mehrere Jahre vor der Krebsdiagnose entstehen können.

Fazit

Die Resultate des PCAWG Konsortiums sind ein Meilenstein im Bereich «Cancer Genomics» und verdeutlichen die grosse Heterogenität, die zwischen verschiedenen Tumoren aber auch zwischen einzelnen Patienten, Klonen und sogar Zellen besteht. Um der Präzisionsmedizin und der zielgerichteten Therapien anhand von Genomdaten ein Stück näher zu kommen, wird nun ein Datenaustausch und die Zusammenarbeit mit verschiedenen Institutionen, der pharmazeutischen Industrie und klinischen Forschungsgruppen angestrebt. So soll eine umfassende Datenbank aufgebaut werden, die ein Zusammenbringen von molekularen Profilen mit den klinischen Daten, Behandlungsverläufen und Outcomes von Patienten erlaubt.

Von Dr. phil. Catherine Haberthür-Müller, M.Sc. und Sonia Fröhlich de Moura, IACULIS GmbH

Bibliografie

  1. Cieslik M, Chinnaiyan AM: Global genomics project unravels cancer’s complexity at unprecedented scale. Nature 2020; 578 (7793): 39-40.
  2. ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium: Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 2020; 578 (7793): 82-93.
  3. Alexandrov LB, et al.: The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature 2020; 578 (7793): 94-101.
  4. Rheinbay E, et al.: Analysis of non-coding somatic drivers in 2’658 cancer whole genomes. Nature 2020; 578 (7793): 102-111.
  5. Li Y, et al.: Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. Nature 2020; 578 (7793): 112-121.
  6. Gerstung M, et al.: The evolutionary history of 2658 cancers. Nature 2020; 578 (7793): 122-128.
  7. PCAWG Transcriptome Core Group, et al.: Genomic basis for RNA alterations in cancer. Nature 2020; 578 (7793): 129–136.

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