«Ich bin überzeugt, dass sich die CAR-T-Zell-Therapie durchsetzen wird»

Die noch sehr junge Behandlungsform der CAR(Chimeric Antigen Receptor)-T-Zellen ist seit einiger Zeit auch in zwei Zentren in der Schweiz verfügbar. OncoMag sprach mit Prof. Dr. med. Thomas Pabst, Chefarzt Onkologie am Inselspital Bern, über die Einsatzgebiete der CAR-T-Zellen, seine eigenen Erfahrungen und offene Fragen, die es noch zu klären gilt.

Dr. Therese Schwender im Gespräch mit Prof. Dr. med. Thomas Pabst

OncoMag: Prof. Pabst, was ist das Besondere an CAR-T-Zellen?

Prof. Dr. med. Thomas Pabst: Mit den CAR-T-Zellen wird in der Onkologie erstmals eine modifizierte zellulare, gerichtete Therapieform eingesetzt, die registriert und kassenpflichtig ist. Das grundlegende Konzept, dass körpereigene (autologe) Zellen eingesetzt werden, die ein definiertes Zielmerkmal identifizieren und Tumorzellen somit gezielt über die lymphatische zellulare Immunantwort bekämpfen, gab es bisher in der Onkologie noch nicht.

Wie ist es zur Entwicklung dieser Therapieform gekommen?

Die Idee, Tumorzellen über ein bestimmtes Zielantigen an ihrer Oberflache anzugehen, wird schon recht lang verfolgt. Passive Immuntherapien, also Antikörpertherapien, haben bereits eine lange Geschichte, angefangen bei den anti-CD20-Therapien von B-Zell-Lymphomen vor mittlerweile zwei Jahrzehnten. Was die Forschung stets weitergetrieben hat, war der Wunsch nach einer Möglichkeit, über diese passiven Immunantworten hinauszukommen und die verfügbaren onkologischen Therapien zu potenzieren, zunächst über bispezifische Antikörper bis jetzt zu den aktiven zellularen Therapieformen mittels «trainierter» Lymphozyten. Wir haben es nicht plötzlich mit einer ganz neuen Therapieform zu tun, sondern es handelt sich um eine Weiterentwicklung von Konzepten, die wir in der Onkologie schon seit längerer Zeit verfolgen. Mit der Möglichkeit, die zellulare Immunantwort potenter einzusetzen, haben wir jetzt einen Höhepunkt erreicht.

Bei welchen Tumorentitäten werden CAR-T-Zellen bisher eingesetzt?

Die Zulassung ist bisher begrenzt auf CD19-positive B-lymphatische Neoplasien. Dies sind einerseits Patientinnen und Patienten unter 26 Jahren mit einer akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-Zell-ALL), die refraktär / rezidiviert ist, oder mit einem Rückfall nach Transplantation. Andererseits können wir diese Therapieform bei Patientinnen und Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Therapielinien einsetzen. Grundsätzlich ist zu sagen, dass das CD19-Antigen als Merkmal von B-Zellen hervorragend als Ziel geeignet ist, weil wir ohne diese Zellen recht gut leben können, abgesehen von einer vermehrten Infektanfälligkeit.

Bedeutet das, dass die Anwendung dieser Therapieform auf hämatologische Neoplasien beschränkt ist?

Die Zulassung ist bisher auf das DLBCL und die B-Zell-ALL beschränkt. Es ist aber nicht davon auszugehen, dass das Konzept der CAR-T-Zellen nur auf hämatoonkologische Erkrankungen limitiert ist. Die Frage ist lediglich, ob es gelingt, geeignete Zielantigene zu identifizieren. Diese sollten möglichst selektiv für Tumorzellen sein und somit also gesunde Zellen nicht tangieren.

Welche Resultate konnten bisher mit CAR-T-Zell-Therapien erzielt werden?

Es ist wichtig zu betonen, dass es sich bei den beiden Patientengruppen, bei denen wir diese Therapieform bisher einsetzen, um Situationen handelt, für die keine kurative Option mehr zur Verfügung steht. Die Tatsache, dass es nach einer CAR-T-Zell-Therapie zu einem «Langzeitüberleben» kommt – dies in Anführungs- und Schlusszeichen, da wir natürlich noch keine langen Zeiträume überblicken –, ist einfach schon so einmal bemerkenswert. Das Plateau in der Überlebenskurve, das wir sehen, spricht dafür, dass es uns offenbar gelingt, eine kurative Situation für Patienten zu schaffen, bei denen dies bisher nicht möglich war. Nun liegen diese Plateaus aber nicht bei 100%, sondern bei 50 bis 60% bei der B-Zell-ALL und bei 40 bis 50% beim DLBCL. Dies bedeutet also, dass es nicht in jeder Situation eine Heilung gibt, aber es gibt nun ein Plateau bei einer Patientenpopulation, bei welcher wir das bisher nicht in dieser Art sahen.

Mit welchen Nebenwirkungen muss bei einer Behandlung mit CAR-T-Zellen gerechnet werden?

Die Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie sind höchst spezifisch für die Immuntherapie. Wir haben es hier klar nicht mit Nebenwirkungen zu tun, wie wir sie bei klassischen zytotoxischen Therapien, bei Hochdosistherapien mit autologer Transplantation oder bei Konditionierungen mit allogener Transplantation sehen. Es ist eine durchaus eigene, neue Entität von Nebenwirkungen. Im Vordergrund stehen die Zytokin-assoziierten Syndrome (CRS), insbesondere Fieber bis hin zum Kreislaufversagen, sowie neurologische Komplikationen mit Verwirrtheit bis hin zu epileptischen Anfällen, dem CAR-T-Cell-Related Encephalopathy Syndrome (CRES). Dies sind ernst zu nehmende Nebenwirkungen, die klar in einem stationären Rahmen von einem kompetenten Team aufgefangen werden müssen.

Was passiert eigentlich mit den CAR-T-Zellen im Körper des Empfängers? Sterben diese irgendwann? Was passiert dann mit der Tumorerkrankung?

Das ist eine spannende Frage. Im Gegensatz zu einem Medikament im klassischen Sinn, das eine gewisse Halbwertszeit hat und kontrolliert aus dem Körper eliminiert wird, besteht bei der CAR-T-Zell-Therapie die Hoffnung, dass die Zellen möglichst lange im Körper des Empfängers überleben. Wir wissen heute, dass je länger der Spiegel dieser Zellen auf einem bestimmten Niveau bleibt, desto besser ist der der Anti-Lymphom- oder Anti-Leukämie-Effekt. Beim Follow-up dieser Patienten verfolgen wir also interessiert, ob und wie viele der CAR-T-Zellen noch vorhanden sind. In der Realität sehen wir, dass die Zellzahl von Patient zu Patient in unterschiedlichem Tempo abnimmt. Generell wird davon ausgegangen, dass die Zellen etwa ein Jahr lang persistieren. Es gibt aber auch Patientinnen und Patienten, bei denen sich recht rasch ein abnehmender Spiegel zeigt, was dann auch vermehrt mit Rezidiven assoziiert ist. Eine möglichst lange Persistenz der Zellen ist also wünschenswert.

Welche Optionen stehen Patienten zur Verfügung, die nach einer CAR-T-Zell-Behandlung ein Rezidiv entwickeln?

Bei den Patientinnen und Patienten mit CAR-T-Zell-Therapie befinden wir uns in einer Situation, für die es kein etabliertes Standardvorgehen mehr gibt. Insbesondere existiert kein etablierter Standard nach einer CAR-T-Zell-Therapie. Es handelt sich um eine junge Therapieform, der wir zugutehalten dürfen, dass sie sich weiterentwickeln darf und muss. Wahrscheinlich wird es darauf hinauslaufen, dass wir die CAR-T-Zell-Therapie mit anderen, klassischeren Therapieformen kombinieren oder dass wir versuchen, die Wirkung der CAR-T-Zell-Therapie zu verbessern, zum Beispiel durch Formen von zusätzlicher Erhaltungstherapie. Ich glaube, es ist fair zu sagen, dass wir noch nicht alle Möglichkeiten dieser Therapieform ausschöpfen. Wir stehen am Anfang eines Entwicklungsprozesses und sollten offen dafür sein, die CAR-T-Zell-Therapie – die wirklich ein Meilenstein ist – weiter zu verbessern. Ich sehe noch sehr viel Potenzial für prospektive klinische Studien.

Welche Erfahrungen konnten Sie selbst bisher mit CAR-T-Zellen sammeln?

Im Januar dieses Jahres konnten wir am Inselspital in Bern die erste CAR-T-Zell-Therapie im Bereich der Hämatoonkologie in der Schweiz durchführen. Die junge Patientin mit einem Rezidiv einer B-ALL nach allogener Transplantation ist seither in anhaltender molekularer kompletter Remission. In der Zwischenzeit haben die Schweizer Zentren Bern und Zürich eine beachtliche Aktivität entwickelt. Die CAR-T-Zell-Therapie wird sich zahlenmassig weiterentwickeln und es werden weitere Zentren dazukommen. Wir haben es hier letztlich mit Patientinnen und Patienten zu tun, die keine anderen Optionen mehr haben, so dass sie auf diese Form der Therapie angewiesen sind. Ich bin daher überzeugt, dass sich die CAR-T-Zell-Therapie durchsetzen wird. Noch anführen mochte ich, dass sich unsere Erfahrungen mit der CAR-T-Zell-Therapie ganz wesentlich von den Erfahrungen mit den bisherigen Therapieformen wie der allogenen Stammzelltransplantation oder den Hochdosischemotherapien mit autologer Transplantation unterscheiden, also von Therapien, die für die Patientinnen und Patienten ausgesprochen belastend sind. Es wird zu selten erwähnt, dass CAR-T-Zell-Therapien viel besser toleriert werden. Die Problematik des Fiebers und der möglichen neurologischen Nebenwirkungen ist fraglos ernst zu nehmen und kompetent aufzufangen. Wenn die Patientinnen und Patienten das Spital dann aber nach zwei Wochen verlassen, befinden sie sich in einem ungleich besseren Allgemeinzustand als nach einer Transplantation. Ich glaube, diesem Punkt wird noch viel zu wenig Beachtung geschenkt. Die Patientinnen und Patienten, vor allem die jüngeren, sind sehr rasch wieder arbeitsfähig.

Wie ist Ihre Meinung zu der aktuellen Kostendiskussion im Zusammenhang mit dieser Therapieform?

Grundsätzlich ist es die Aufgabe der Ärztinnen, Ärzte und Spitäler, Patientinnen und Patienten zu betreuen. Wir fokussieren uns auf die Medizin und nicht auf den Preis von Therapieformen. Dieser wird von anderen Organisationen und Stellen festgelegt. Wenn wir Chancen auf eine Heilung sehen, möchten wir diese möglichst gut nutzen.

Zum Schluss ein Blick in die Zukunft: Wie geht es weiter?

Grundsätzlich stellt sich die Frage, ob auch Patientinnen und Patienten mit anderen Erkrankungen von dieser Therapie profitieren könnten. Eine der nächsten Fragen ist, wie es bei der grossen Gruppe der Myelom-Patienten aussieht. Dies ist deshalb wichtig, weil es sich beim Myelom um die häufigste Erkrankung in der Hämatoonkologie handelt. Bei dieser Erkrankung haben wir bisher eigentlich keine kurativen Optionen. Auch wenn die Perspektiven von Myelom-Patienten heute besser sind als früher, haben wir es hier nach wie vor mit einem ungelösten Problem zu tun. Es besteht die Hoffnung, dass sich die CAR-T-Zell-Therapie auch hier durchsetzen wird. Weitere Ansatzpunkte sind die anderen, selteneren B-Zell-Lymphome, z.B. das Mantelzelllymphom, follikulare Lymphome oder auch die chronische lymphatische Leukämie.

 

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