Klaus Duffner im Gespräch mit...Prof. Dr. Jörg Huelsken

Rund 90 Prozent aller Krebstodesfälle gehen auf das Konto von Metastasen. So grausam wie faszinierend bedienen sie sich ausgeklügelter manipulativer Mechanismen, um sich im Körper auszubreiten. Im Gespräch erklärt Krebsforscher Prof. Dr. Jörg Huelsken von der EPFL in Lausanne, wie Tumorzellen nach neuen «Räumen» im Körper suchen, welche Rolle das Immunsystems für die Kommunikation der Krebszellen hat und welches die Schwachpunkte des Tumorwachstums sind.

OncoMag (OM): Prof. Huelsken, was zeichnet Metastasen aus?
Prof. Dr. Jörg Huelsken (JH): Metastasen entstehen, wenn ein Primärtumor die Fähigkeit erreicht hat, in weit entfernte Organe des Körpers zu migrieren und neue Tumoren zu bilden. Dabei können manche Tumorzellen schon sehr früh den Primärtumor verlassen, ohne weiter zu wachsen und zu schaden. Es gibt aber auch Zellen, die erst sehr spät im Primärtumor entstehen und ihn dann verlassen. Die genetischen Untersuchungen der vergangenen Jahre deuten darauf hin, dass sich Metastasen anfangs gar nicht so sehr von den dominanten Klonen in den Primärtumoren unterscheiden. Wenn man jedoch später die unterschiedlichen Metastasen im Körper miteinander vergleicht, also beispielsweise in den Lymphknoten, im Knochen und vielleicht im Gehirn, unterscheiden sie sich häufig sehr. Das bedeutet, dass sich die Metastasen genetisch ständig weiterentwickeln.

OM: Sie erwähnten die Tumorzellen, die den Primärtumor früh verlassen, ohne zu wachsen. Wie muss man sich das vorstellen?
JH: Diese Zellen befinden sich nicht im «Tiefschlaf». Man konnte nachweisen, dass sich auch manche «ruhende» Tumorzellen langsam teilen. Es gibt jedoch kein Nettowachstum, weil gleichzeitig ähnlich viele Tumorzellen sterben. Solche Gebilde sind extrem winzig, mit nur 10, 20 oder 30 Zellen. Irgendwann kommt es zu einer Veränderung des Genoms dieser Zellen und dieses Gleichgewicht geht verloren. Und dann beginnt das eigentliche Auswachsen zur Metastase.

OM: Sorgen die Metastasen ihrerseits für eine weitere Ausbreitung?
JH: Auch die Metastasen selbst können Zellen abgeben, wie man aus Tierversuchen weiss. Sie nehmen Kontakt zum Primärtumor auf und besiedeln ihn wieder, das passiert sogar relativ häufig. Wenn eine Metastase relativ gross ist und genügend Zeit hatte, ist es sehr schwierig zu unterscheiden, inwieweit der ursprüngliche Primärtumor durch die Metastase verändert wurde.

OM: Also ziehen die «Kinder» wieder zurück zu den «Eltern».
JH: Gewissermassen. Zwar ist das bislang nur in Tierversuchen nachgewiesen worden, aber wahrscheinlich passiert das so auch im Menschen.

OM: «Sorgt» der Primärtumor für seine Nachkommen?
JH: Ja, indem er das Terrain für die Tochterzellen bereitet. Der Tumor gibt sehr viele Faktoren ab, die wiederum das gesamte Immunsystem des Organismus beeinflussen. Dadurch wird der Primärtumor in seinem Wachstum unterstützt, aber auch unabhängig davon seine Metastasen.

OM: Warum so ein grosser Aufwand, nur damit der Tumor mitsamt dem betroffenen Menschen letztlich untergeht?
JH: Ein Tumor wächst ungebremst, weil er es kann und weil der Körper es zulässt. Irgendwann «lernt» er über zufällige Prozesse, schneller zu wachsen. Dazu probiert er mit Millionen oder Milliarden von Zellen viele Dinge aus. Die Zellen, die nicht funktionieren, werden durch effektivere ersetzt. Das geht bei älteren Menschen besser, weil die protektiven Mechanismen des Körpers schwächer werden. Um zu überleben und neue Bereiche zu besiedeln, muss er expandieren. Das ist bei Pflanzen und Tieren nicht anders, eigentlich ist das klassische Evolution. Allerdings steckt hinter dieser Expansion eben so wenig eine «Absicht» wie bei dem durch den Krebs verursachten Tod des Patienten. Die Entwicklung verläuft einfach in diese Richtung.

OM: Teilen sich alle Zellen in einem Tumor?
JH: Nein. In einem Tumor teilen sich nicht alle Zellen permanent, diese Erkenntnis ist sehr wichtig. Es gibt also innerhalb eines Tumors Bereiche, die sehr aktiv sind, und Bereiche, die weniger aktiv sind. Manche Regionen haben sogar ihr Wachstum komplett eingestellt, beeinflussen aber trotzdem noch das Immunsystem und tragen weiterhin zum Erfolg des Tumors bei.

OM: Wie schnell wachsen Tumoren?
JH: Bei einem aggressiven Tumor ist die Teilungsrate sehr hoch und die Sterberate der Zellen gering. Tumorzellen können sich alle 24 Stunden teilen. Wenn man hochrechnet, wie lange die Zellen leben und sich teilen können, müsste sich ein Tumor alle paar Tage verdoppeln und spätestens in einem Monat grösser sein als der betroffene Patient. Die meisten Zellen teilen sich also doch nicht so schnell respektive leben deutlich kürzer. Wir wissen nicht, warum das so ist. Würde man das besser verstehen, hätte man vielleicht eine Möglichkeit, das Wachstum bewusst zu stoppen. 

OM: Wenn das Metastasierungsstadium erreicht ist, wie viele Zellen verlassen dann täglich den Primärtumor Tumor?
JH: Da gibt es sehr grosse Unterschiede. Die höchsten Werte hat man bei Brust- und Prostatakarzinomen gemessen, da werden bis zu 3000 Zellen pro Milliliter Blut gezählt. Diese Zellen zirkulieren aber nur für kurze Zeit im Kreislauf, da sie meist irgendwo stecken bleiben, zum Beispiel in sehr feinen Kapillaren. Man weiss, dass die Zellen maximal 20 Minuten alt werden. Wenn wir das grob abschätzen, gibt der Tumor mehrere 100 000 Tochterzellen pro Tag ab. Das sind schon enorme Zahlen.

OM: Und diese Zellen vermehren sich in den Organen?
JH: Das ist eine Möglichkeit. Aber die Teilung und das initiale Wachstum solcher Zellen kann auch bereits in den Kapillaren geschehen. Erst wenn das Innere der Gefässe dann ausgefüllt ist, verlässt die Metastase das Blutgefässsystem und dringt in die Organe ein.   

OM: Woher «wissen» die flottierenden Tumorzellen, an welcher Stelle eine Metastasierung erfolgreich sein könnte?
JH: Gar nicht. Die landen zufällig in einem Gewebe, aus dem sie die richtigen Signale bekommen. In allen anderen Geweben, in denen es nicht passt, sterben sie schnell ab. Bei einem Kolonkarzinom wandern die Zellen zunächst durch die Leber. In deren Kapillarsystem bleiben die meisten Tumorzellen hängen. Wenn sie durchkommen, geht es zum Herz und dann zur Lunge. In deren Kapillarsystem bleiben dann auch wieder viele hängen, andere geraten wieder in den gesamten Kreislauf. Wenn also eine Kolontumorzelle ins Gehirn kommen will, muss sie erst die Leber und die Lunge hinter sich lassen. Das passiert zwar selten, aber es passiert. Und wenn die Zelle dort optimale Bedingungen vorfindet, beginnt sie zu wachsen. Das Metastasenmuster ist eine Kombination aus dem Blutgefässsystem, das dem Primärtumor folgt, und den Bedingungen, die in den entsprechenden Organen herrschen. 

OM: Kommunizieren Primärtumor und Tochterzellen miteinander? 
JH: Eine Kommunikation setzt ja eigentlich einen wechselseitigen Austausch voraus. Das ist vielleicht ein bisschen zu weit gegriffen. Wenn ich als Tumorzelle den Organismus beeinflussen möchte, muss ich genug bestimmte Faktoren produzieren, die ans Blut abgegeben werden. Das setzte aber eine ausreichend grosse Tumormasse voraus. Kleine Metastasen werden daher wenig Signale aussenden. Es stellt sich auch die Frage: Wer ist der Adressat diese Signale? Man weiss, dass beispielsweise ein Primärtumor Signale an Knochenmarkszellen sendet, die für die Bildung bestimmter Immunzellen zuständig sind. Diese nun veränderten Immunzellen nehmen über das Blut wiederum Einfluss auf den Tumor und unterstützen ihn in seinem Wachstum. Es gibt viele Beispiele dafür, dass an der Unterstützung eines Tumors mehrere Stationen beteiligt sind. Das sind Interaktionen, die man vor zehn Jahren noch gar nicht für möglich gehalten hat. Und vieles an diesen Kaskaden kennt man auch heute noch nicht.

OM: Warum sind Immunzellen so wichtig für die Entstehung von Metastasen?
JH: Als Tumor kann ich zwar Signale in den Körper aussenden, aber was soll dann zurückkommen? Die meisten Zellen im Körper bewegen sich ja nicht. Wenn ich als Tumor jetzt Interesse habe, mit Epithelzellen in der Lunge zu kommunizieren, kann ich zwar Signale aussenden, die etwas in der Lunge bewirken. Aber die Lungenzellen sind ja nicht mobil und können nicht zurückkehren zum Tumor. Das Immunsystem hat für den Tumor den grossen Vorteil, dass die Zellen mobil sind. Sie können zum Tumor hin- oder auch wegwandern und mit den jeweiligen Zellen interagieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass viele der Signale, die wir beobachten, auf die freien Zellen im Blut gerichtet sind. Deshalb hat sich die onkologische Forschung auch so intensiv mit dem Immunsystem beschäftigt.

OM: Wie beeinflusst ein Tumor das Immunsystem? 
JH: Unser Immunsystem ist sehr stark reguliert. Zellen wie T-Zellen oder Makrophagen können andere Zellen töten – dieser Mechanismus darf aber nur aktiv werden, wenn es nötig ist. Der Tumor «lernt», wie diese Regulationsmechanismen funktionieren. Interessant sind in diesem Zusammenhang die Wundheilungsprozesse. An der Wundheilung sind sehr viele Zellen beteiligt. Durch die Entzündungsreaktion dringen Immunzellen in das Wundbett ein und unterstützen das Wachstum der umliegenden Zellen. Der Tumor macht nichts anderes. Er nutzt die gleichen Immunzellen und Faktoren, die normalerweise für die Wundheilung zuständig sind, für sich selbst, um wachsen zu können. Er erfindet also nichts Neues. Tumorzellen nutzen sogar Signale, die eigentlich für Nervenzellen bestimmt sind, wie unser Nachbarlabor herausgefunden hat. Eine normale Epithelzelle würde sich für ein solches Neurotransmittersignal nie interessieren, aber der Tumor hat es durch Zufall geschafft, dieses System für sein Wachstum einzusetzen.

OM: Wie kann man die Metastasenentwicklung stören?
JH: Die beschrieben Prozesse sind langsam. Es dauert unter Umständen viele Jahre, bis der Tumor es schafft, eine wirklich effizient funktionierende genetische Kombination zu finden. Je mehr Zeit der Tumor hat, desto besser kann er sich an seine Umgebung anpassen. Deshalb dürfen wir ihm keine Zeit geben. Je früher wir eingreifen, desto geringer ist die genetische Heterogenität der Karzinomzellen und desto höher sind die Heilungschancen. Die neuen Immuntherapien haben den Vorteil, dass sie nicht nur eine Eigenschaft des Tumors angreifen, sondern dass sie versuchen, alles was irgendwie anders ist zu finden. Wenn wir in einem frühen Stadium behandeln könnten und die Tumorzellen möglichst vollständig eliminieren, haben wir gewonnen.

 

ZUR PERSON
Der Biologe Prof. Dr. Jörg Huelsken promovierte 1998 an der Humboldt Universität Berlin. Ab 2003 arbeitete er am Institut für experimentelle Krebsforschung (ISREC) in Epalinges, wo er sich mit Fragen der molekularen Onkologie beschäftigte. Nach seinem Wechsel 2005 an die ETH Lausanne leitete er ab 2008 den Lehrstuhl «Signal Transduction in Oncogenesis» und ab 2011 am ISREC der EPFL das Labor für Krebsstammzellen. Er ist Träger mehrerer Forschungspreise. Seine bisherigen Forschungsarbeiten haben entscheidend zum Verständnis beigetragen, wie Krebszellen fremdes Gewebe besiedeln und Metastasen bilden.

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