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Spätestens seit letztem Jahr ist die Gentherapie wieder in aller Munde. Sie soll Krebs heilen oder blinden Menschen ihr Augenlicht zurückgeben. Betrachtet man die klinische Forschung der letzten 30 Jahre, so war die Geschichte der Gentherapie jedoch längst nicht immer so vielversprechend.

Seit der erstmaligen Beschreibung von vererbbaren Faktoren und der Entdeckung der DNA sind fast 150 Jahre vergangen. Mittlerweile wurde der genetische Code entschlüsselt und von vielen Erbkrankheiten ist die zugrundeliegende Ursache längst bekannt. Doch wie kann dieses Wissen verwendet werden, um die Erkrankungen zu heilen? Vor fast fünf Jahrzehnten stellten Wissenschaftler die Hypothese auf, dass genetische Veränderungen mittels exogener DNA eine effektive Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit Erbkrankheiten sein könnten. Seither hat sich im Bereich der Gentherapie viel getan und in der Zwischenzeit sind sie zu einem vielversprechenden Konzept für die Behandlung von vererbten, aber auch von erworbenen Erkrankungen geworden.

Frühe Erfolge und Rückschläge
Im Jahr 1990 wurde am National Institute of Health (NIH) die erste genehmigte Gentherapie durchgeführt. Die 4-jährige Ashanti DeSilva litt unter einem schweren kombinierten Immundefekt (severe combined immunodeficiency, SCID), welcher das Immunsystem stark beeinträchtigt. Grund für die Erkrankung war das Fehlen des Adenosin-Desaminase-Gens. Um die Krankheit zu behandeln, wurde dieser Defekt in körpereigenen T-Zellen korrigiert. Obwohl dies zu keiner dauerhaften Heilung führte und regelmässig wiederholt werden musste, wirkte sich die Gentherapie positiv auf das Immunsystem des Mädchens aus und wird somit als erster Erfolg angesehen. Ganz im Gegensatz dazu steht der Fall des 18-jährigen Jesse Gelsinger, der an einer angeborenen Ornithin-Transcarbamylase-Defizienz litt. Die Behandlung dieser Erkrankung mit genetisch veränderten Adenoviren, die eine gesunde Kopie des defekten Gens in die Leberzellen integrieren sollten, führte zu einer starken Immunreaktion auf die Viren selbst und damit letztlich zum Tod des Patienten. In Folge dessen stoppte die FDA im Jahr 1999 laufende Gentherapie-Studien.

Viren – ein gefährliches Werkzeug der Gentherapie?
Wie nah Erfolg und Rückschlag beisammen liegen können, zeigte sich im Jahr 2000 in Paris. Mehrere Kinder mit einer weiteren Form des schweren kombinierten Immundefekts wurden dort gentherapeutisch behandelt. Neun von zehn Kindern konnten damit dauerhaft von ihrer lebensbedrohlichen Erkrankung geheilt werden. Dazu wurden den Patienten hämatopoetische Stammzellen entnommen, die mittels eines retroviralen Vektors eine funktionierende Variante des ursprünglich defekten Gens erhielten. Die so veränderten Zellen wurden den Patienten wiederum infundiert und stellten so die Funktionsfähigkeit des Immunsystems wieder her. Doch drei Jahre nach der Behandlung folgte der Rückschlag. Zwei der behandelten Kinder zeigten eine unkontrollierte Vermehrung von reifen T-Zellen und entwickelten letztlich eine Leukämie. Weitere Kinder folgten, eines verstarb an der Leukämie. Der Grund dafür liegt in einem der grundlegenden Probleme der Gentherapie mit retroviralen Vektoren. Die verwendeten Viren integrieren an einer zufälligen Stelle ins Genom der behandelten Patienten. Werden dadurch Tumorsuppressorgene stillgelegt oder Onkogene aktiviert, kann letztlich Krebs entstehen. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu umgehen, ist die Verwendung von nicht-integrierenden Adeno-assoziierten Viren.

Kurze Zulassung des ersten Gentherapeutikums in Europa
Nachdem die Entwicklungen immer wieder von Erfolgen und Tiefschlägen geprägt waren, markiert das Jahr 2012 einen Meilenstein in der Geschichte der Gentherapie. Das erste Gentherapeutikum in der westlichen Welt wurde durch die europäische Kommission zugelassen. Es ermöglichte die Behandlung der familiären Lipoprotein-Lipase-Defizienz (LPLD), welche mit wiederholten Pankreatitis-Schüben als lebensbedrohlicher Komplikation assoziiert ist. Zum Zeitpunkt der Zulassung war diese Gentherapie das teuerste verfügbare Medikament. Bis zum Jahr 2016 erhielt jedoch nur eine Person diese Therapie, sodass im Oktober 2017 keine Verlängerung der Zulassung beantragt wurde.

Der Traum, Blinde wieder sehend zu machen
Trotz dieser Rückschläge, arbeiteten Forscher weltweit auch weiterhin an neuen gentherapeutischen Ansätzen. Einen erneuten Lichtblick lieferten Studien an Patienten mit der Augenkrankheit Lebersche kongenitale Amaurose. Bei dieser Erkrankung können die Zellen der Netzhaut aufgrund eines Defekts im Retinaprotein RPE65 den Sehfarbstoff Rhodopsin nicht regenerieren. Die Betroffenen sind somit entweder erheblich sehbehindert oder blind. Mit Hilfe von subretinalen Injektionen von Adeno-assoziierten Viren, die eine korrekte Kopie des RPE65-Gens tragen, konnten bei den Patienten deutliche Verbesserungen der Sehfähigkeit erreicht werden. Dies führte zur FDA-Zulassung der Gentherapie im Jahr 2017.

Gentherapien als Hoffnungsträger in der Krebsbehandlung
Doch nicht nur Patienten mit einer Erbkrankheit sollen zukünftig mit einer Gentherapie behandelt werden können. Auch in der Krebstherapie erwartet man sich grosse Fortschritte. Ein vielversprechendes Konzept in diesem Bereich sind so genannte CAR-T-Zellen. Dabei handelt es sich um genetisch veränderte T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), welche gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Damit wird eine Bekämpfung des Tumors durch die Immunzellen ermöglicht. Im Jahr 2017 wurden bereits zwei CAR-T-Zell-Therapien von der FDA zugelassen. Doch die Forschung geht weiter und so ist dies sicher nicht das Ende der Geschichte.

von Dr. rer. nat. Christin Döring und Sonia Fröhlich de Moura, IACULIS GmbH

Bibliografie:
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Meilensteine der Gentherapie
• Blaese R. M., et al. (1995). T lymphocyte-directed gene therapy for ADA− SCID: initial trial results af-ter 4 years. Science, 270(5235), 475-480.
• Hacein-Bey-Abina S., et al. (2003). LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCID-X1. Science, 302(5644), 415-419.
• Zusammenfassung des EPAR über Glybera für die Öffentlichkeit. EMA.
Gene therapy approved in Europe for first time. BioNews. 5. November 2012.
• Regalado A. (2016). "The World's Most Expensive Medicine Is a Bust". MIT Technology Review.
• uniQure Announces It Will Not Seek Marketing Authorization Renewal for Glybera in Europe.

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