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Immuntherapien werden als einer der grossen Fortschritte in der Krebsbehandlung angesehen. Allerdings hat der mangelnde Behandlungserfolg bei grösseren Gruppen von Patienten die Euphorie über diese vielversprechende Therapieoption etwas gedämpft. Neuste Forschungsergebnisse bieten nun möglicherweise eine Lösung für dieses Problem.

Das Immunsystem verfügt über ein komplexes System von aktivierenden und inhibierenden Signalwegen, welches die Intensität der Immunantwort reguliert. Diese sogenannten Immun-Checkpoints dienen unter anderem der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen. Tumorzellen können sich jedoch diese Regulationsmechanismen zunutze machen, indem sie gezielt die Anti-Tumor-Antwort blockieren und damit dem Immunsystem entkommen. In der Onkologie hat sich deshalb in den letzten Jahren die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren als neuartiges Therapieprinzip entwickelt. Dabei werden die inhibierenden Signale unterbrochen und das Immunsystem kann wieder gegen die Tumorzellen vorgehen.

Nicht alle Patienten sprechen auf die Immuntherapie an

Zu den klinisch relevanten Immun-Checkpoints gehören der Rezeptor PD-1 mit dem zugehörigen Liganden PD-L1 oder auch der Rezeptor CTLA4. Verschiedene Inhibitoren dieser Immun-Checkpoints werden bereits in der Behandlung von Melanomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen eingesetzt. Die Anwendung bei weiteren Krebsarten wird ebenfalls untersucht.

Obwohl mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren gute Behandlungserfolge erzielt werden können, ist die Therapie nicht bei allen Patienten wirksam. Bisher ist es jedoch nicht möglich, bereits im Vorfeld der Behandlung das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorherzusagen und Patienten, bei denen die Behandlung nicht anschlägt, leiden dennoch unter Nebenwirkungen. Darüber hinaus erhalten die Betroffenen möglicherweise erst zu einem späteren Zeitpunkt eine bei ihnen wirksame Therapie. Aus diesem Grund sind prädiktive Biomarker erforderlich, um bereits von Beginn weg die «passenden» Patienten für die Behandlung auszuwählen.

Die Suche nach dem richtigen Marker

Solche prädiktiven Biomarker waren Gegenstand einer aktuellen Forschungsarbeit an der Universität Zürich und dem Universitätsspital Zürich. Blutproben von insgesamt 20 Melanom-Patienten vor und 12 Wochen nach der Behandlung mit einer gegen PD-1 gerichteten Immuntherapie wurden auf eine Vielzahl verschiedener Marker untersucht. Möglich machte dies die so genannte «Cytometry by time of flight» (CyTOF) Methode, mit der bis zu 50 verschiedene Oberflächen-Proteine einzelner Zellen analysiert werden können. Als Vergleich dienten Blutproben von 20 gesunden Personen.

Unterschiedliche Immun-Signaturen der Patienten

Im Rahmen der Analyse wurden verschiedene Protein-Marker untersucht, die auf Zellen des Immunsystems zu finden sind. Die Auswertung der Daten zeigte, dass man anhand unterschiedlicher Immun-Signaturen die Patienten, welche auf eine Behandlung ansprechen, von denen unterscheiden kann, welche nicht ansprechen. Mit Hilfe von bioinformatischen Methoden konnte letztlich eine bestimmte Gruppe von Immunzellen, die so genannten klassischen Monozyten, identifiziert werden, deren Häufigkeit bereits vor Beginn der Behandlung auf den Therapieerfolg schliessen lässt. Während Patienten mit einer geringen Anzahl von klassischen Monozyten im Blut eher schlecht auf eine Immuntherapie ansprechen, kann bei einer Monozytenfrequenz über einem bestimmten Schwellenwert ein besseres Überleben der Patienten vorausgesagt werden.

Der Weg in die Praxis

Damit solche Forschungsergebnisse Einzug in den klinischen Alltag halten können, müssen die Biomarker auch in Routinelabors ohne aufwändige Messmethoden nachweisbar sein. Aus diesem Grund validierten die Züricher Forscher ihre Ergebnisse mit einem herkömmlichen Verfahren anhand von verblindeten Blutproben von 31 weiteren Melanom-Patienten. Dabei konnten die vorherigen Ergebnisse bestätigt werden. Es sind jedoch weitere unabhängige Studien mit höheren Patientenzahlen notwendig, um die Biomarker zu verifizieren und letztlich als ein Auswahlkriterium für die Immuntherapie zu etablieren.

von Dr. rer. nat. Christin Döring und Sonia Fröhlich de Moura, IACULIS GmbH

Bibliografie:

  • Krieg C, et al. (2018): High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Med. doi: 10.1038/nm.4466.
  • Iwai Y, et al. (2017): Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway. Journal of biomedical science, 24(1), 26.
  • Shih K, et al. (2014): Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies. Drugs, 74(17), 1993-2013.

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