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Welche Rolle spielt Protein XY bei der Entstehung einer Krankheit oder einer bestimmten Funktion im Körper? Um diese Frage zu beantworten, wird in der Regel das entsprechende Gen in einer Maus zerstört, verändert oder inaktiviert, um die Auswirkungen sichtbar zu machen. Da dieser Ansatz im Mensch nicht durchführbar ist, sind sogenannte «Human Knockouts» für die Forschung besonders interessant. 

Eine Forschergruppe um Danish Saleheen (University of Pennsylvania, Philadelphia, USA) hat im Rahmen der «Pakistan Risk of Myocardial Infarction Study (PROMIS)» bei 17.5% der Patienten festgestellt, dass mindestens ein Gen komplett fehlt oder zerstört ist. Solche Menschen, die natürlicherweise zwei nicht-funktionstüchtige Kopien mindestens eines Gens aufweisen, bezeichnet man als «Human Knockouts». Da in Pakistan kulturell bedingt Ehen zwischen Blutsverwandten relativ häufig vorkommen, erhöht dies die Wahrscheinlichkeit, in dieser Population «Human Knockouts» zu finden.

Positive Auswirkungen eines fehlenden Gens

Die Forscher haben die Auswirkungen fehlender Gene auf verschiedene biochemische Krankheits-Marker untersucht und zahlreiche interessante Zusammenhänge beobachtet. Das klinisch relevanteste Resultat zeigte sich bei den vier Personen mit zwei defekten APOC3 Genen. APOC3 kodiert das Protein Apolipoprotein C3, das den Abbau von Nahrungsfetten im Blut verlangsamt. Bei den vier untersuchten Personen fehlte das Protein und sie hatten tiefere Triglycerid-Levels, höhere HDL-Cholesterin und ähnliche LDL-Cholesterin-Werte im Vergleich zu Personen mit unveränderten APOC3 Genen.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass Menschen mit einer defekten Kopie des APOC3 Gens bereits tiefere Triglycerid-Werte und ein reduziertes Risiko koronarer Herzkrankheiten aufweisen, als Personen mit zwei unveränderten APOC3 Genen. Da vor der Studie in Pakistan keine kompletten APOC3 Gen Knockouts identifiziert wurden, konnten verheerende Auswirkungen des APOC3 Verlusts bis dahin nicht ausgeschlossen werden.

Um den Einfluss des APOC3 Knockouts zu testen, wurde eine der pakistanischen Familien erneut kontaktiert. Es zeigte sich, dass neben Vater und Mutter auch bei allen neun Kindern das APOC3 Gen nicht funktionsfähig war. Nach einer Mahlzeit mit sehr hohem Fettgehalt war bei ihnen der Abbau der Plasma-Triglyceride im Vergleich zu nicht-betroffenen Verwandten ersten Grades deutlich verbessert. Die Resultate bestärken bereits bestehende Ansätze, die Funktion von Apolipoprotein C3 zu hemmen und dadurch den Abbau von Triglyceriden zu beschleunigen.

Weitreichendes Forschungspotential

Die Identifikation von Human Knockouts wird auch bei anderen Krankheitsbildern massgeblich zu einem besseren Verständnis der biochemischen Prozesse beitragen und neue Therapieansätze hervorbringen. Das ambitionierte Ziel des sogenannten Human Knockout Project ist es, für jedes Gen im menschlichen Genom eine Person mit dem entsprechenden Knockout zu identifizieren und so die Genfunktion weiter zu erforschen.

von Dr. phil. Catherine Haberthür-Müller und Sonia Fröhlich de Moura, IACULIS GmbH

Bibliografie:

  • Saleheen D, et al.: Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity. Nature (2017), 544(7649): 235-239.
  • Crosby J, et al.: Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease. The New England journal of medicine, (2014), 371(1): 22-31.
  • Jorgensen AB, et al: Loss-of-function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. The New England journal of medicine (2014), 371(1): 32-41.

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